Mechanizm toksyczności dezoksyadenozyny i 2-chlorodeoksyadenozyny w niedostępnych limfocytach ludzkich.

Dezoksyadenozyna jest uważana za toksyczny metabolit powodujący głęboką limfopenię u dzieci z niedoborem odporności z genetycznym niedoborem deaminazy adenozyny (ADA) oraz u dorosłych leczonych silnym inhibitorem ADA, deoksycoformycyny. Jednak biochemiczna podstawa toksyczności dezoksyadenozyny względem limfocytów pozostaje kontrowersyjna. W niniejszych doświadczeniach szczegółowo zbadano sekwencyjne zmiany metaboliczne indukowane w niedostępnych ludzkich limfocytach krwi obwodowej przez inkubację z deoksyadenozyną plus deoksykoformycyną lub 2-chlorodeoksyadenozyną (CdA), opornym na ADA kongenererem dezoksyadenozyny o właściwościach anty-białaczkowych i immunosupresyjnych. Leptotoksyczne działanie deoksyadenozyny i CdA wymagało ich fosforylacji i było hamowane przez deoksycytynę. Już w 4 godziny po ekspozycji na deoksynukleozydy, pęknięcia nici w DNA limfocytów zaczęły się akumulować, a synteza RNA uległa zmniejszeniu. Po tych zmianach nastąpił znaczny spadek wewnątrzkomórkowych poziomów NAD po 8 godzinach, spadek puli ATP po 24 godzinach i śmierć komórek o 48 godzin. Inkubacja limfocytów za pomocą 5 mM nikotynamidu, prekursora NAD i inhibitora syntazy poli (ADP-rybozy), zapobiegła zubożeniu NAD. Leczenie nikotynamidem spowodowało również, że limfocyty były wysoce oporne na toksyczność deoksyadenozyny i CdA, bez zmiany tworzenia się dATP lub akumulacji pęknięć nici DNA. Inhibitor poli (ADP-rybozy) 3-aminobenzamidu wywierał podobny, choć słabszy efekt. Te wyniki sugerują, że zubożenie NAD, prawdopodobnie wywołane przez tworzenie poli (ADP-rybozy), jest główną przyczyną śmierci w normalnych spoczynkowych ludzkich limfocytach eksponowanych na deoksyadenozynę plus deoksycoformycynę lub na CdA.
[hasła pokrewne: zawroty głowy a menopauza, komórki macierzyste w ortopedii, centrum gamma knife warszawa ]
[podobne: wykładzina tarasowa, wykładziny tarasowe, obieg chłodniczy ]
[podobne: pierwsza pomoc prezentacja, dieta warzywno owocowa dr ewy dąbrowskiej, darmowy telefon zaufania ]